A sorozat főszereplői Eric Cartman, Stan Marsh, Kyle Broflovski és Kenny McCormick, illetve Kenny „igazi” halála után Butters és Tweek is kulcsfontosságú figurává emelkedik ki. A rajzfilm egyik legkorábbi ötlete az volt, hogy Kenny minden epizódban valamilyen váratlan, szörnyű módon meghal (kivéve egy karácsonyi részt, és egy Barbredy rendőrről szóló részt – utóbbiban vaószínűleg véletlenül marad életben). Ezután Stan azt mondja: „Úristen, kicsinálták Kennyt!”, mire Kyle hozzáteszi: „Szemetek!”. (A magyar változatban – sajnos – ezek és az ezekhez hasonló mondatok mindig változnak.) A következő epizódban Kenny újra megjelenik, az eset pedig feledésbe merül, mindaddig, míg egy részben Kenny izomsorvadásban meghal. Ezután a rész után egy évadon át nem szerepel a sorozatban, ez Kenny „igazi” halála. Miután visszatér, már csak ritka esetben hal meg.

Gyakran visszatérő szereplők Kyle szülei, Sheila és Gerald Broflofski; a két tanár, Mr. Garrison és Miss Choksondákó; az iskolai pszichológus, Mr. Mackey; Jerome „Séf” McElroy (Séf bácsi); valamint a többi kiskölyök: Craig, Clyde, Timmy, Token, Wendy, Bebe, Jimmy, Tweek.